Översiktsartikel
Denna artikel publicerades i tidskriften Incitament April 2001. Den är i första hand riktad till den medicinska professionen, varför en del facktermer och begrepp inte närmare förklaras. Den ger å andra sidan förhoppningsvis en tämligen rak bild av var diskussionen står i de olika sakfrågorna.
Fem år med interferon-b:
Behandlingsrevolutionen vid MS går in i sin nästa fas
NYA KUNSKAPER OM ORSAK OCH SJUKDOMSMEKANISMER
DIAGNOSTIK OCH BEHANDLING
För fem år sedan godkändes interferon b-1b (Betaferon®) för behandling av patienter med multipel skleros och förändrade för alltid MS-vården. Från att endast ha erbjudits symtomlindrande behandling kunde nu många MS-patienter få en medicin som påverkade själva sjukdomsförloppet, åtminstone på kort sikt. Den tidigare behandlingsnihilismen förbyttes i en måhända överoptimistisk grundsyn då möjligheterna till ännu effektivare behandling tycktes lovande - hade interferon-b ensam en sådan effekt, vad skulle man då inte kunna åstadkomma med andra liknande substanser, ensamma eller i kombination.
Sedan dess har mycket vatten runnit under broarna. MS-forskningen har accelererat, den internationella läkemedelsindustrins intresse för MS har ökat och MS-sjukvården har förändrats i grunden. "MS-Centra" har vuxit upp som svampar ur jorden och allt fler neurologer och vårdgivare har specialiserat sig på MS. Handikappsorganisationer har ökat sin verksamhet och höjt tonläget i debatten. Den årliga europeiska MS-kongressen som för 10 år sedan brukade attrahera ett hundratal intresserade har nu flera tusen deltagare varje år och kurser och seminarier erbjuds nationellt och internationellt.
Kunskapen om MS har under tiden vuxit dramatiskt och vi har nu delvis en annan bild av sjukdomen och dess behandling. Bilden av MS är nu i flera stycken mer nyanserad då den tidigare dominerande fokuseringen på autoimmun inflammation ledande till demyelinisering kompletterats med ökade kunskaper om sjukdomens neurodegenerativa drag. Vi vet nu tämligen väl vilken effekt interferon-b har på kort sikt. Utöver immunmodulering med interferon-b och glatirameracetat (se nedan) förefaller vi nu också ha bevis för att ren immunsuppression har effekt. Å andra sidan finns ännu inga data som bekräftar våra förhoppningar att dessa behandlingar är av värde även på längre sikt.
Ökade möjligheter medför självklart krav på att de nya insikterna och den nya behandlingen skall komma de drabbade till godo och att behandlings-principerna utvecklas vidare och optimeras. Vi vet att samhällets kostnader för MS är runt 5 miljarder årligen i Sverige och även om läkemedels-kostnaderna har ökat så utgör de fortfarande mindre än 4% av denna summa. Under 2000-talets första decennium går vi in i en fas där MS-vårdens uppgift är att på ett betydligt mer aktivt sätt än tidigare ta ansvar för tidig diagnostik av MS, för relevant farmakologisk och icke farmakologisk behandling och för systematisk uppföljning av sjukdomsförlopp. Ett riksomfattande patient- och behandlingsregister måste skapas och MS-patienternas rätt till en modern vård garanteras. För detta måste nya medel tillskapas såväl på nationell nivå som på landstingsnivå. MS-patienternas tidigare undanskymda plats i VårdSverige måste ersättas av en plats i fokus i enlighet med prioriteringsutredningens principer.
NYA KUNSKAPER OM ORSAK OCH SJUKDOMSMEKANISMER
Prevalensen av MS i större delen av västvärlden är cirka 100/100 000 och även om rapporter finns om en ökad incidens och prevalens på flera håll är någon dramatisk ökning inte aktuell. I flera områden t ex runt Medelhavet, där man tidigare ansåg att prevalensen var låg, har man nu funnit en nivå som inte är mycket lägre än i norra Europa. Å andra sidan kvarstår intrycket att MS är mycket ovanligt i tropiska områden.
Om detta beror på arv, miljö eller en kombination av dessa två faktorer är oklart. Oftast har en MS-drabbad inga släktingar med sjukdomen, som därför uppfattas som "sporadisk". Tjugo procent av de MS-sjuka har å andra sidan "familjär" MS, dvs. minst en känd släkting med sjukdomen vilket är en tydligt ökad risk.
Beror detta på arv eller miljö? Det har genom en rad studier visats bortom allt rimligt tvivel att ärftliga faktorer snarare än miljöfaktorer är förklaringen när två nära släktingar drabbas av sjukdomen. Sålunda finns ingen ökad risk för adoptivsläktingar till MS-patienter, och halvsyskon till MS-patienter har samma risk oberoende på om de vuxit upp tillsammans eller åtskilda.
Hur stor är då risken för släktingar? Kön påverkar risken, på så sätt att en dotter till en MS-sjuk mor har 4-5% risk medan en son till en sjuk far slipper undan med halva den risken. Övriga förstagradssläktingar, t ex syskon, löper en risk för MS i samma storleksordning. Med andra ord har ett barn till en MS-sjuk släkting minst 96% chans slippa sjukdomen. Enda situationen då det kan vara befogat att överväga en ärftlig risk för MS är när det gäller två MS-sjuka som önskar skaffa gemensamma barn. Risken förefaller då närma sig den för enäggstvillingar till MS-sjuka, dvs ca 30%.
Det tycks inte finns några kliniska skillnader mellan "ärftlig" eller "sporadisk" MS, vare sig för symtom eller för prognos, förutom en något tidigare debut i de familjära fallen. Detta talar för att sjukdomsmekanismerna är de samma och därmed sannolikt också att samma gener är aktiva. En matematisk analys av risk för MS som funktion av släktskap visar att ett flertal gener, gissningsvis minst 10, påverkar risken för MS. Av dessa är endast en faktor helt etablerad, den som är kopplad till HLA-komplexets gener och oftast uttrycks som en association till HLA-DR2. Denna vanliga HLA-typ medför endast en fyrfaldig riskökning. En omfattande jakt på de övriga MS-generna pågår. Mycket talar nu för att vi vet ungefärligen var i genomet flera av de andra generna sitter och dessutom att det kan vara samma gener som påverkar risken för andra inflammatoriska sjukdomar som rheumatoid artrit, diabetes och inflammatorisk tarmsjukdom (1) (för en översikt se 2). Vad gäller omgivningsfaktorer finns ännu inga allmänt accepterade risker för MS. Exponering för organiska lösningsmedel har i svenska studier rapporterats kunna fördubbla risken (3) men enighet saknas ännu i detta känsliga ämne.
Figur 1 visar en typisk MRT-bild vid MS, där inflammerade härdar, s.k. plaque, framträder som ljusa fläckar typiskt i anslutning till corpus callosum eller sidoventriklarna. Den förhärskande patogenetiska modellen av MS utgår ifrån att denna fokala vävnadsskada främst orsakas av T-cellsdriven autoimmun inflammation som leder till skada på myelinskidor, dvs oligodendrocyter. De främsta argumenten för detta synsätt framgår av Tabell 1.
Under 1980-talet och första delen av 1990-talet var MS-forskningen mycket fokuserad på att identifiera de ansvariga T-cellerna och deras antigen. Precis som vid experimentell autoimmun encefalomyelit (EAE), hoppades man kunna inrikta specifik behandling mot just dessa T-celler. Skillnaderna mellan MS och EAE visade sig dock vara större än man hoppades då det visade sig att MS-patienter oftast uppvisar ett mycket brett immunsvar. Man kan exempelvis påvisa T-celler specifika mot många olika myelinprotein och mot många olika peptider från dessa hos en och samma person, och dessutom både hos MS-patienter och friska. Det främsta försöket att basera behandling på sådan kunskap, att med en monoklonal antikropp slå ut de T-celler som visat sig anhopade vid MS, misslyckades också. Å andra sidan visade sig glatirameracetat (Copaxone®), en peptidpool som innehåller aminosyror som är typiska för myelin i slumpmässig ordning, kunna minska antalet skov vid MS med 30% (4). Verkningsmekanismen för glatirameracetat är dock oklar. Sammanfattningsvis lyckades inte denna intensiva och lovande forskningslinje helt leva upp till förväntningarna. Tvivel på detta synsätts relevans, eller åtminstone dominans, fick också påspädning av de många misslyckade försöken att kunna påvisa en effekt av immunsuppression vid MS, liksom av den ofullständiga effekten av interferon-b (se nedan). De flesta MS-forskare anser idag att autoimmun inflammation ändå är en viktig patogenetisk komponent, av stor betydelse tidigt i förloppet, men öppenheten för andra komponenter är större nu än tidigare. Bidragande till detta har varit det nyväckta intresset för skada inte bara på myelin och oligodendrocyter utan även på axon och neuron.
I själva verket rör det sig om återupptäckten av något som redan länge varit beskrivet: att axon inte bara demyeliniseras utan även ofta trunkeras, går av, i samband med inflammation. Ändå har återupptäckten av detta förhållande väckt till liv ett slumrande intresse för neurodegenerativa fenomen vid MS. Trapp och medarbetare visade 1998 i biopsier och obduktionsmaterial att det i varje plaque fanns ett stort antal amyloidansamlingar i trunkerade och upprivna axonändar (5). Fortsatta studier, främst med hjälp av radiologiska tekniker baserade på magntresonanstomografi (MRT), har visat att det redan vid ganska tidig MS sker en gradvis reduktion av hjärnans volym hos personer med MS och att andelen neuronal vävnad minskar, inte bara i omedelbar anslutning till plaque utan även i sådan vit substans som i övrigt framstår som normal. Nyligen har även ett par rapporter visat att det halvårsvis innan tecken till inflammation händer något med strukturen i de områden där plaque sedan bildas. Frågan är om alla dessa observationer verkligen kan förklaras med fokal inflammation, något som kanske ändå är fullt möjligt. Exempelvis visar täta MRT-undersökningar på enskilda patienter ofta ett stort antal hastigt uppträdande inflammationer som lika hastigt försvinner igen. Dessutom förefaller interferon-b faktiskt kunna begränsa atrofiutvecklingen (6), vilket ju talar för ett samband mellan denna och inflammationen. Figur 2 visar en ofta använd hypotetisk bild av sjukdomsaktiviteten vid MS, där skovstadiet senare följs av en progressiv fas. Noteras bör dels en omfattande subklinisk aktivitet bestående av fokal inflammation. Det spekuleras nu i om den progressiva fasen kan retropoleras till en subklinisk progressiv fas av neurodegenerativ art.
Konsekvenserna den nya betoningen av neuronal skada för synen på behandling vid MS kan egentligen gå åt två olika håll. Det vanligaste synsättet är att hävda nödvändigheten av tidig och effektiv behandling inriktad på att begränsa den skadliga inflammationen. Ett starkt argument för detta synsätt är att den neuronala skadan tycks mest intensiv just där inflammationen är som kraftigast. Alternativt kan man känna tveksamhet till inflammationsinriktad behandling över huvudtaget, exempelvis med hänvisning till diskrepansen mellan god effekt på MRT-tecken till inflammation och partiell eller bristande effekt på kliniska variabler vid flera behandlingsstudier.
Tabell 1
Argument för den klassiska autoimmuna hypotesen vid MS och för den allt oftare framförda hypotesen att MS kan beskrivas som en neurodegenerativ sjukdom.
| Argument för autoimmunitet |
Argument för neurodegeneration |
| PAD: Immunceller i plaque |
PAD: Tidig atrofi |
| Intratekal immunglobulinsyntes |
Kronisk progressiv fas |
| Antikroppar mot myelin |
Neuronal skada |
| Myelinspecifika T-celler |
Förändringar i normal vit substans |
| Association till HLA-gener |
Progress trots effekt på inflammation |
| Likheter med autoimmuna modeller |
Begränsad effekt av immunmodulering |
På ett liknande sätt har man börjat omvärdera den allmänna uppfattningen om den långsiktiga prognosen vid MS. Under de senaste decennierna har det funnits en allmänt sprid uppfattning att MS oftast är en långsiktigt mer godartad sjukdom än man tidigare trott. Man har antagit att ökad tillång till kvalificerad diagnostik skulle avslöja ett stort antal personer med lindrig MS och att den allmänna långtidsprognosen skulle visa sig ganska gynnsam. Tyvärr har det ännu inte framkommit några data som styrkt denna fromma förhoppning. Tvärtom visar det sig att flertalet patienter med ett godartat förlopp de första 20 åren slutligen utvecklar ett omfattande handikapp under det tredje decenniet av sin sjukdom och att det stora flertalet slutligen får ett betydande handikapp. Den andel MS-patienter som har ett gott förlopp efter 30 år motsvarar som mest 20% och i vissa material mindre än 5%. Denna insikt har också viktiga konsekvenser för vår syn på uppföljning och behandling. Eftersom den genomsnittliga debutåldern vid MS är 30 år innebär dessa siffror att många med MS drabbas av allvarliga funktionshinder i sina normalt mest aktiva åldrar. Om den långsiktiga försämringen är en effekt av tidig och långvarig inflammatorisk påverkan på centrala nervsystemet (CNS) krävs i princip därför mångårig och konsekvent uppföljning och behandling, för somliga även under symtomfattiga perioder. Behovet av systematisk registrering och uppföljning av MS-patienter är uppenbart.
Förhoppningen att MS skulle visa sig vara mer än en sjukdom har länge närts av läkare som velat erbjuda sina patienter bättre besked om framtida förlopp. När behandling nu blir tillgänglig vore det förstås lämpligt att bättre veta vilka som kommer att ha nytta av behandlingen. Detta har lett till otaliga försök att på kliniska grunder passa in patienterna i olika förloppstyper. Problemet har varit att när man senare gått in för att bekräfta hur väl sådana klassificeringar håller på sikt, tvingas man omklassificera många patienter. De allra flesta med MS har till en början ett förlopp som kännetecknas av skov ("relapsing/remitting MS", RR MS), för att senare gå in i en skovfattigare period av stadig gradvis försämring, som i sig kan vara smygande eller mer tydlig och som då uppfattas som en sekundär kronisk progress (SP MS) (se Figur 2). En grupp som möjligen utgör en egen avskild entitet är primärt kroniskt progressiv MS (PP MS), då man aldrig utvecklar några skov utan direkt erfar den gradvisa försämringen. Intressant nog har denna förloppstyp en senare debut som väl sammanfaller med när sekundär progress brukar uppträda. Även om uppfattningen varierar något från tid till annan menar de flesta att likheterna mellan dessa tillstånd är större än skillnaderna. En intressant utveckling kommer istället från patologin. En grupp kring patologen Lassmann menar sig ha belägg för att det finns fyra distinkt urskiljbara kliniska undergrupper rent patologiskt, en dominerad av T-celler, en med framträdande antikroppsbildning, en kännetecknad av apoptos av oligodendrocyter och en med annan typ av oligodendrocytförlust (7). Den sistnämnda gruppen skulle kunna motsvara PP MS. Tillgången till patologiskt material är tyvärr bristfällig varför det har varit svårt att få fram oberoende studier som skulle kunna bekräfta denna intressanta hypotes. Framtiden får utvisa om detta är ännu ett futilt försök att göra sjukdomen mer förutsägbar eller om det rör sig om ett genuint genombrott.
Även avseende klinisk bild har vår förståelse för patienternas verklighet utvecklats. Symtom som tidigare underskattats har visat sig betydande och överlag har MS-patientens livskvalitet visat sig vara långt sämre än förväntat redan i de skeden då de mer tydliga motoriska funktionshindren inte hunnit utvecklas. Inte minst gäller detta den MS-typiska trötthet som i brist på bättre begrepp även på svenska oftast kallas "fatigue", och som ofta är begränsande för arbetsförmågan. Dessutom har det visat sig att en stor andel av MS-patienterna har problem av kognitiv natur vilket vanligen inte visar sig tydligt utan särskild testning (missas exempelvis av mini mental test) men ändå är av stor betydelse. Majoriteten av MS-patienter har problem med värk, oftast av neurogen typ, och sexuell dysfunktion är ytterst frekvent. För flera av dessa symtom har nya symtomlindrande behandlingar introducerats (se nedan). Sammanfattningsvis betyder detta att patienter med MS för optimal livskvalitet är i behov av en kompetent och specialiserad vård. Det är inte rimligt att man på primärvårdsnivå skall kunna få en tillräcklig erfarenhet av denna mångfasetterade sjukdom som endast har en prevalens på 1/1.000.
NYA KUNSKAPER OM ORSAK OCH SJUKDOMSMEKANISMER
Trots att MS ofta har en karaktäristisk symptomatologi har den kliniska diagnostiken haft stor hjälp av metoder som påvisar intratekal immunglobulinsyntes, vanligtvis med isoelektrisk fokusering med immunoblotting av cerebrospinalvätska. Tillkomsten av en alltmer raffinerad MRT-diagnostik vid MS har gradvis medfört en ökad sensitivitet och specificitet genom kombination av klinik, och likvoranalys. Detta har framför allt lett till ökad precision i tidiga skeden; det är nu möjligt att med stor säkerhet redan vid ett första insjuknande kunna avgöra om det rör sig om MS eller ett mer godartat och monofasiskt sjukdomstillstånd. Sålunda kunde man hos 90% av dem som vid ett första "skov" bedömts ha MS bekräfta detta genom att påvisa ytterligare sjukdomsaktivitet redan under de första två åren (8). Detta visar att vi har verktygen för att redan vid symtomdebut kunna erbjuda information, uppföljning och behandling. Det är därför inte längre möjligt att avstå från utredning när man misstänker MS.
Tabell 2
Farmakologiska behandlingar med säkerställd eller trolig effekt vid MS.
| Generiskt namn |
Preparatnamn |
Dosering |
Anmärkning |
| Interferon-b 1b |
Betaferon |
8 MIU s.c |
Varannan dag |
| Interferon-b 1a |
Avonex |
30 mcg i.m |
1 gång per vecka |
| Interferon-b 1A |
Rebif |
22/44 mcg s.c |
3 ggr per vecka |
| Glatirameracetat |
Copaxome |
20 mg s.c |
Dagligen |
| Mitoxantrone |
Novantrone |
12 mg/m2 |
Var 3:e månad |
De första stora randomiserade behandlingsstudierna med interferon-b var fokuserade på patienter med tidig skovartad MS. Man påvisade samstämmigt ca 30% reduktion av skovfrekvensen men dessutom en lindring av skovens symtom (9, 10, 11). En av studierna kunde också visa en motsvarande begränsning av handikappsutvecklingen. En mer imponerande effekt iakttogs dock på MRT där de flesta parametrar visade en effekt på 70-80%. Å andra sidan var studietiden begränsad till 2-3 år varför oklarheten om effekt på sikt fortfarande är stor. Tabell 2 visar de aktuella preparaten och deras dosering. För verksamheten vid neurologmottagningar innebar introduktionen av interferon-b en betydande omställning med introduktionen av en ny yrkesgrupp, MS-sjuksköterskan, nya MS-team och en grupp patienter som behövde alltmer frekventa öppenvårdsbesök. Tidiga uppskattningar talade för att 15-20% av MS-patienterna omfattades av de första behandlingskriterierna (RR MS och minst två skov de senaste tre åren). Det blev därför viktigt att fastställa om större grupper hade nytta av behandlingen.
Till mångas förvåning blev även utfallet positivt i den första behandlingsstudien av patienter i sekundär progress (SP MS), på så sätt att handikappsutvecklingen föreföll begränsas av interferon-b (12). Behandlingsindikationen för det berörda preparatet (Betaferon) utvidgades snabbt till att omfatta även denna patientgrupp och därmed föreföll interferon-b kunna vara indicerat för det stora flertalet MS-patienter. Tyvärr visade det sig att snart att resultaten inte blev lika positiva i två ytterligare studier, en med Rebif och en med Betaferon; i dessa studier fann man ingen entydig effekt på försämring. För närvarande anser de flesta att interferon-b inte har någon effekt mot den långsamma försämringen som kännetecknar sekundär progressiv MS. Å andra sidan har man antagligen en viss nytta av behandlingen för att minska risken för överlagrade skov, och möjligen även för en eventuell skovorsakad försämring (se Figur 2). I dagarna, återigen, har preliminära analyser från en studie med Avonex rapporterats tala för att en viss effekt ändå finns vid kronisk progress. Om denna studie kommer att leda till en omprövning av vår uppfattning återstår att se. Än så länge saknas helt data om interferon-b vid primärt kronisk progressiv MS (PP MS), även om det förefaller rimligt extrapolera från de erfarenheter man har vid SP MS.
Som vi sett ovan kan vi nu med hög precision diagnostisera MS redan vid ett första skov. Samtidigt visar två studier att interferon-b minskar frekvensen skov hos denna patientgrupp. Frågan blir därför i vilken mån man redan vid ett första skov bör initiera behandling. Här har man ännu inte nått konsensus. Somliga hävdar att behandling bör inledas tidigt för att begränsa inflammatorisk påverkan på CNS så långt som det är möjligt, med hopp om att minska risken för framtida försämring. De flesta hävdar dock att man utöver det första skovet bör ha belägg för fortsatt sjukdomsaktivitet för att inleda behandling. Man hänvisar då gärna till att ganska många MS-patienter har många skovfria år och att somliga dessutom har en långsiktigt god prognos. Tyvärr saknar vi ju information om effekten av interferon-b på lång sikt varför denna diskussion lätt blir teoretisk. Klart är dock att patienter med tidig MS bör identifieras och följas upp!
Mycket talar för att man med interferon-b inte bara kan reducera antalet skov och kanske ackumulerad skovkorrelerad försämring. Interferon-b förefaller nämligen dessutom kunna reducera atrofi, dvs den reduktion av den totala hjärnvolymen som ses hos MS-patienter redan under skovfasen (13). Vidare fann man nyligen en liknande effekt på kognitiva symtom, en minskad försämringstakt hos patienter på behandling med interferon-b . Dessa observationer behöver visserligen bekräftas men är intressanta även på så sätt att de ifrågasätter de effektmått som använts vid flertalet studier, dvs skovfrekvens och motorisk förmåga. Mer flerdimensionella skalor har också utvecklats och används nu vid pågående studier.
De flesta patienter som behandlas med interferon-b utvecklar i viss mån antikroppar mot substansen ifråga. Somliga av dessa antikroppar har otvetydigt neutraliserande effekt. Data talar för att utveckling av neutraliserande antikroppar korrelerar med avtagande behandlingseffekt. Problemet är att man ännu inte enats om en standardiserad metod för denna antikroppsbestämning och därmed inte kunnat avgöra vid vilka nivåer som dessa antikroppar får klinisk relevans. Det mycket möjligt att antikroppsbestämning på sikt blir obligat vid uppföljning av MS-patienter som behandlas med interferon-b.
Som nämnts ovan är detta en syntetisk peptidpool som innehåller aminosyror som är typiska för myelin i slumpmässig ordning. Sedan flera år är Copaxone godkänt för behandling av RR MS i USA efter att en skovreduktion om ca 30% uppvisats i en större studie. En uppföljande studie har dessutom visat på en MRT-mässig effekt. Glatirameracetat är mycket intressant då den antas ha en annan angrepps-punkt än interferon-b. Därmed öppnas också möjligheten för kombinationsbehandling och en sådan studie utförs också för närvarande. Glatirameracetat ges i dagliga subcutana injektioner och har en fördelaktig biverkningsprofil. Erfarenhet saknas ännu för behandling av kroniskt progressiv MS, men studier pågår.
Redan innan interferoneran fanns på sina håll i Europa och Nordamerika en tradition av behandling av MS med olika cytostatika. Detta stod i viss kontrast mot bristen på dokumenterad effekt i kontrollerade studier och i Skandinavien var sådan behandling sällsynt. Sedan metodiken för randomiserade behandlingsstudier vid MS utvecklats till modern och tillförlitlig nivå, exempelvis med införande av trippelblindbehandling (med en blindad "examining neurologist" som endast utför den neurologiska undersökningen) har ett antal cytostatiska preparat testats på allvar. Av dessa har lovande resultat rapporterats för mitoxantron (Novantrone), ett cytostatikum som ofta använts i kombinationsbehandling av avancerad tumörsjukdom, vid SP MS. Således reducerades skovfrekvensen med två tredjedelar och MRT-effekten var slående. Vid amerikanska FDA har man nyligen uttalat sig positivt för användningen av mitoxantrone vid MS i dosen 12 mg/m2 kroppsyta var tredje månad. Substansen är dock kardiotoxisk varför man rekommenderar begränsning av behandlingen till 140 mg/m2. Vid hastigt progredierande MS tycks därför mitoxantrone vara ett alternativ.
Neurologins belackare har betonat dess tyngdpunkt på diagnostik: när det gällt terapi har neurologerna varit mindre intresserade och haft lite att erbjuda. Även om detta på senare decennier blivit en allt mer orättvis beskrivning - såväl Parkinsons sjukdom som epilepsi kräver ju ofta en komplicerad farmakologisk behandling - så har de nya injektionsbaserade behandlingarna vid MS inneburit en omställning för neurologisk öppenvård. Utan specialtränade MS-sjuksköterskor och en understundom tät kontakt med patienten är det omöjligt att uppnå den höga nivå av compliance som en mångårig behandling kräver. Glädjande nog har det över landet vuxit fram en grupp entusiastiska och vetgiriga neurologsjuksköterskor med ett eget nationellt nätverk som på ett fantastiskt sätt axlat detta ansvar. Vi börjar glädjande snabbt närma oss den situation som sedan länge funnits internationellt där nya professioner vuxit fram, inriktade på "MS management" med egen forskning och utveckling, omfattande inte bara sjuksköterskor utan även sjukgymnaster, arbetsterapeuter, kuratorer och psykologer. MS påverkar alla delar av livet och omhändertagandet måste då vara multidisciplinärt.
Symtomlindrande behandling är och förblir en hörnsten i omhändertagandet av patienter med MS. Här har de senaste åren också sett en lovande utveckling på flera plan vad gäller farmakologisk behandling (se Tabell 3). De flesta av MS-patienterna upplever smärta. Denna genant senvunna insikt tas på ett allt större allvar. Behandlingen följer gängse principer för neurogen smärta även om nociceptiv smärta också förekommer. Antidepressiv behandling är ofta användbar, och då i första hand inte serotoninspecifika preparat utan sådana som verkar även på noradrenerga system, exempelvis venlafaxin. Nya antiepileptika kan ibland vara av värde, exempelvis gabapentin, och kan då ha mindre sederande och kognitiva bieffekter än traditionella antiepileptiska medel. Är besvären stora kan MS-patienten ha stor nytta av kontinuerlig kontakt med algologisk specialist.
MS-typisk trötthet, s.k "fatigue", är ofta ett stort problem hos i övrigt tämligen lindrigt drabbade patienter med MS. Sedan länge har behandling med amantadin praktiserats, även om rätt få upplever en dramatisk effekt. Det verkar nu som om licenspreparatet modafinil (Modiodal®) kan vara ett bättre alternativ när en centralstimulerande effekt är angelägen. Erfarenheten är dock ännu begränsad och riskerna för toleransutveckling ofullständigt känd. En komplicerande faktor är dessutom att ordet "trötthet" kan beskriva många olika typer av svaghetstillstånd. Många patienter använder detta ord för att beskriva muskulär svaghet, tyngdkänsla och uttröttbarhet, något som centralstimulantia naturligtvis inte har någon avgörande effekt emot.
Sexuella problem påverkar naturligtvis livskvaliteten dramatiskt, speciellt hos yngre. För MS-drabbade män med impotensproblem har sildenafil (Viagra®) visat sig fungera utmärkt för de flesta. För kvinnor har inga lika dramatiska framsteg gjorts förutom att problemet i sig har uppmärksammats. Förbättrad kontroll av blåsfunktion och reduktion av smärtsam känselstörning i underlivet kan ofta ge bättre funktion. Den vanligaste typen av blåsstörning vid MS är tidiga och kraftiga trängningar till följd av en ökad detrusoraktivitet. Tillskottet av tolterodin har inneburit ett framsteg. Å andra sidan har många MS-patienter dessutom en ökad sfinktertonus som kan leda till sfinkter-detrusor-dyssynergi. Urodynamisk bedömning är därför ofta av värde kan ge ledning till fortsatt terapival. Ren intermittent kateterisering (RIK) blir en alltmer använd metod när farmakologisk behandling är otillräcklig. Kirurgisk urindeviation kan slutligen ofta förhöja livskvaliteten avsevärt. Sammanfattningsvis har möjligheten till korrektion av urologiska problem blivit större och behovet av urologisk expertis, både urolog och uroterapeut, är uppenbart. Vad gäller spasticitet har användningen av botulinumtoxin ökat men ändå inte fått någon utbredd användning vid MS då stora muskelgrupper ofta är engagerade. Bland nya farmaka kan även här gabapentin ibland ha en gynnsam avvägning mellan effekt och bieffekter. Intratekalt baklofen kan ofta vara av stort värde vid omfattande spasticitet.
Tabell 3
Exempel på tillskott av farmakologiska preparat vid symptomatisk behandling vid MS under de senaste åren.
| Symtom |
Preparatnamn |
Dosering |
Anmärkning |
| Impotens |
Sildenafil/Viagra |
25-100 mg |
|
| Neurogen blåsa |
Tolterodin/Detrusitol |
2 mgx2 |
|
| Fatigue |
Modafinil/Modiodal |
200 mg |
Licenspreparat |
| Neurogen smärta |
Gabapentin/Neurontin* |
1200-2400mg |
|
| Neurogen smärta |
Venflaxin/Efexor |
75-150 mg |
|
* Andra preparat av liknande typ kan ha likvärdig effekt.
Det är en kollektiv erfarenhet och uppfattning att personer med MS har stor nytta av en regelbunden träning, kompletterad med mer intensiva träningsperioder. På så sätt garanteras optimal funktionsnivå vid varje given tidpunkt, något som dessutom underlättas av optimal anpassning av bostad och arbetssituation. Under de sista åren har vi till slut fått vetenskapliga belägg för att den kollektiva erfaren-heten var riktig: rehabilitering är av stort värde vid MS (14,15)!
Svenska Neurologföreningen gav nyligen ut en skrift, "Neurologi 2000", där man anger minimikrav på sjukvårdsorganisation för ett adekvat omhändertagande av en rad vanliga neurologiska tillstånd. Tabell 4 visar vad som bör gälla för MS. Glädjande nog uppfylls dessa krav på alltfler håll i landet. Den stora prioriteringsutredningen från 1996 pekade ut just kroniska sjukdomar som viktiga i prioriteringssituationer och därför är det en viktig uppgift för sjukvårdshuvudmännen att uppfylla de beskrivna minimikraven, självklart med stöd från professionen. Neurologprofessionen har även i övrigt ökat sin organisationsgrad under senare år. Exempelvis har en självutnämnd nationell expertgrupp för MS bildats och inlett ett viktigt arbete för att sprida information och implementera vunna insikter grundade på evidensbaserad medicin. Arbetet har bl a lett till författandet av en bok om MS, "Multipel skleros - en vägledning för patienter och anhöriga". Viktigare är kanske ett omfattande arbete med en sk "metodpärm" i vilken landets främsta experter på respektive symtom- och terapiområde har bidragit med beskrivning av "state-of-the-art". Informationen sprids genom det nätverk av MS-intresserade läkare och annan vårdpersonal som man bildat, och inte minst vid de årliga konferenser man haft sedan 1998. Slutligen pågår sedan flera år arbetet med ett gemensamt format för patientregister för MS i landet. Ansträngningar görs nu att utveckla detta till ett fungerande nationellt kvalitetsregister anslag ur Socialstyrelsens medel för kvalitetsregister. Detta skall i första hand omfatta alla nyinsjuknade och alla som behandlas med interferon-b men i förlängningen alla med MS. Syftet är ett kontinuerligt förbättringsarbete av MS-vården men också att utvärdera den långsiktiga betydelsen av immunmodulerande behandling. En speciell ansträngning i projektform görs i Stockholm där två MS-Centra, vid Huddinge Universitetssjukhus och Karolinska Sjukhuset, tillsammans har ambitionen att identifiera alla nyinsjuknade med MS redan vid första skovet för en allsidig diagnostik och långsiktig och systematisk uppföljning. Detta omfattar både ny epidemiologi, MRT-metodik, kognitiv skattning, och biokemiska och immuno-logiska parametrar. Betydelsen av tidig behandling är en av de frågeställningar som detta projekt skall försöka belysa, liksom identifiering av prognostiska faktorer som kan vara användbara vid beslut om och val av terapi.
Behov av MS-team finns i realiteten ofta redan på länsnivå.
Organisation på Regionnivå:
- MS-profilerad neurologspecialist
- MS-team: MS-sköterska, sjukgymnast, arbetsterapeut, kurator, psykolog
- Neurologiska slutenvårdsresurser
- Neurologiskt profilerade specialister i urologi och psykiatri
- Rehabiliteringsresurser för träningsperioder i slutenvård
Organisation på Länsnivå:
- Neurologspecialist i öppenvård
- Sjuksköterska med MS-inriktning
- Paraklinisk personal med neurologisk inriktning (sjukgymnast, arbetsterapeut, kurator, psykolog)
- Utredningskapacitet för MS; MRT och likvoranalys
MS-vården i Sverige har fått upp farten rejält efter en aningen långsam inledning av den nya eran av verksam farmakologisk behandling vid MS. En stundtals ganska passiv inställning har ersatts av ett aktivt förhållningssätt, baserat på principerna i Tabell 4. Sjukvården har länge förbisett de omfattande behov MS-patienterna har. Det är ett delat ansvar mellan sjukvårdshuvudmännen och professionen att i fortsättningen garantera att framstegen verkligen kommer den enskilde MS-patienten till godo.
Tabell 4
Tidig diagnos
Tidigt besked
Aktiv uppföljning
Immunmodulering vid tecken till aktivitet
Aktiv symptomatisk behandling
MS-teamet: Multidimensionell bedömning
Regelbunden och återkommande rehabilitering
1. Becker KG, Simon RM, Bailey-Wilson JE, Freidlin B, Biddison WE, McFarland HF, Trent JM. Clustering of non-major histocompatibility complex susceptibility candidate loci in human autoimmune diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Aug 18;95(17):9979-84.
2. Hillert. Genetiska aspekter av multipel skleros. Incitament, maj 1999
3. Landtblom AM. Exposure to organic solvents and multiple sclerosis. Neurology. 1997 Aug;49 (2 Suppl 2):S70-4.
4. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, Myers LW, Panitch HS, Rose JW, Schiffer RB. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1995 Jul;45(7):1268-76.
5. Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med. 1998 Jan 29;338(5):278-85.
6. Simon JH, Jacobs LD, Campion MK, Rudick RA, Cookfair DL, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, Fischer JS, Goodkin DE, Simonian N, Lajaunie M, Miller DE, Wende K, Martens-Davidson A, Kinkel RP, Munschauer FE 3rd, Brownscheidle CM. A longitudinal study of brain atrophy in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Neurology. 1999 Jul 13;53(1):139-48.
7. Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol. 2000 Jun;47(6):707-17.
8. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, Kinkel RP, Brownscheidle CM, Murray TJ, Simonian NA, Slasor PJ, Sandrock AW. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med. 2000 Sep 28;343(13):898-904.
9. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology. 1995 Jul;45(7):1277-85.
10. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, Fischer JS, Goodkin DE, Granger CV, Simon JH, Alam JJ, Bartoszak DM, Bourdette DN, Braiman J, Brownscheidle CM, Coats ME, Cohan SL, Dougherty DS, Kinkel RP, Mass MK, Munschauer FE 3rd, Priore RL, Pullicino PM, Scherokman BJ, Whitham RH, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Ann Neurol. 1996 Mar;39(3):285-94.
11. Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis. Lancet. 1998 Nov 7;352(9139):1498-504.
12. (Inga författare angivna) Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Lancet. 1998 Nov 7;352(9139):1491-7.
13. Fischer JS, Priore RL, Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, Goodkin DE, Granger CV, Simon JH, Grafman JH, Lezak MD, O'Reilly Hovey KM, Perkins KK, Barilla-Clark D, Schacter M, Shucard DW, Davidson AL, Wende KE, Bourdette DN, Kooijmans-Coutinho MF. Neuropsychological effects of interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Ann Neurol. 2000 Dec;48(6):885-92
14. Kidd D, Thompson AJ. Prospective study of neurorehabilitation in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997 Apr;62(4):423-4.
15. Freeman JA, Langdon DW, Hobart JC, Thompson AJ. The impact of inpatient rehabilitation on progressive multiple sclerosis.. Ann Neurol 1997 Aug;42(2):236-44
Jan Hillert, april 2001
|